MCR的理性设计策略III——基于条件的多样性(CBD)
在谈论CBD策略之前,我们插入了对于Biginelli和Hantzsch反应的介绍,但写完介绍之后我总感觉有点不得劲。今天我坐在电脑前一拍脑袋,这两个反应还有一些有趣的事值得发掘。
你以为的Biginelli和Hantzsch反应:
脲+芳香醛+1,3-二羰基化合物=2-嘧啶酮
氨+芳香醛+1,3-二羰基化合物(2当量)=二氢吡啶
实际上的Biginelli和Hantzsch反应:
脲+芳香醛+1,3-二羰基化合物=2-嘧啶酮
烯胺(氨+羰基化合物(甚至可以不是1,3-二羰基化合物))+芳香醛+1,3-二羰基化合物(1当量)=二氢吡啶
抽象点儿:
双亲核试剂(对于Biginelli,是脲——两个氮都具备亲核性;对于Hantzsch,是烯胺——氮和α-碳)+“双亲电”试剂(芳香醛,虽然它本身只有一个亲电位点,但它被亲核进攻之后还能产生一个亲电位点)+亲电&亲核试剂(1,3-二羰基化合物)=六元环系
那么问题来了,假设我引入一个具有三个亲核位点的亲核试剂,从3个里面选择两个位点的组合数是3,如果至少有两个组合满足Biginelli/Hantzsch反应的相对位置关系,那岂不是……
这三个位点,怎么挑两个,就导致了反应产物的不同?
这种反应产物的不同,可不可以用反应条件去调控?
基于条件的多样性,Condition Based Divergence是理性设计MCR的第三种策略。Biginelli/Hantzsch反应是一个很好的演示CBD的反应,但我们首先要找到一种所谓的“三亲核试剂”,不过找到它不算困难:
在这个分子中有三个重要的亲核位点,分别是吡唑1号N(其化学环境类似于吡咯的N)、吡唑-5-氨基N(即烯胺中的N)和吡唑4号C(其化学环境类似于烯胺的α/吲哚的3号C)其中,同时采用吡唑1号N和-5-氨基N,以及采用吡唑-5-氨基N和4号C分别符合Biginelli/Hantzsch反应的相对位置要求,因此在芳香醛和1,3-二羰基化合物存在下,这个5-氨基吡唑衍生物可以按照Biginelli/Hantzsch的两个反应道走向不同的产物,而不同产物产率的调控,确实可以通过改变反应条件实现:
这张图同时给出了走向Hantzsch和Biginelli反应产物的部分中间体,但读者应该已经注意到在上面两种反应产物之外右下角还有一种反应的可能性,那就是1,3-二羰基化合物的部分在反应中间体中解体了,这个解体的过程就是逆Aldol缩合。随后吡唑-5-氨基进攻逆Aldol缩合脱落下来的亲电位点,重新关环。
我们再来汇总一下三条反应路径所需的条件:
Biginelli:EtOH/超声,室温;
Hantzsch:EtOH,Et3N,加热至150℃;
Hantzsch-逆Aldol-关环:EtOH,t-BuOK,加热至150℃。
条件导致反应产物的不同很容易理解:体系的酸碱性决定了1,3-二羰基化合物的亲核反应性,在酸性条件下的亲核性要显著弱于碱性条件,因此在没有碱的情形下,5-氨基吡唑更容易进攻芳香醛,得到Biginelli产物,若使用Et3N这种弱碱,则1,3-二羰基化合物较5-氨基吡唑更容易进攻芳香醛,得到Hantzsch产物;使用强碱t-BuOK同理,但t-BuOK比起Et3N,可以导致逆-Aldol反应的发生,在另一个位置上再次关环即得到Hantzsch-逆Aldol-关环产物。